О продукте

ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПРОТИВОВИРУНОГО ПРЕПАРАТА ГИПОРАМИН

ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПРОТИВОВИРУНОГО  ПРЕПАРАТА ГИПОРАМИН 

Крепкова Л.В., Бортникова В.В., Шкаренков А.А., Кузнецов Ю.Б.,

Боровкова М.В. ВНИИ лекарственных и ароматических растений,  Москва

Во ВНИИ лекарственных и ароматических растений создан противовирусный препарат гипорамин, рекомендуемый для лечения гриппа А и В, парагриппа, респираторно-синцитиальной, аденовирусной и других респираторно-вирусных инфекций у взрослых и детей.

Гипорамин представляет собой сухой очищенный экстракт, получаемый из листьев облепихи крушиновидной (Hippophae rhamnoides L.) семейства лоховых (Elaeagnaceae), основными действующими веществами которого являются гидролизуемые таннины: гипорамин, стриктинин, изостриктинин, казуаринин, гипофенин Д и вещество нетинниновой природы - квебрахит.

Экспериментальное токсикологическое исследование гипорамина проведено при однократном и длительном введении субстанции и готовых лекарственных форм препарата различным видам лабораторных животных.

Однократное внутрибрюшинное введение водных растворов субстанции гипорамина различным видам лабораторных животных выявило, большую чувствительность крысят и мышей к действию препарата по сравнению с морскими свинками и крысами, при этом среднесмертельные дозы соответственно равны: 103-106 мг/кг (крысята, мыши) и 128-170 мг/кг (морские свинки, крысы).

При внутрижелудочном введении препарата мышам, крысам и крысятам 3-недельного возраста параметры ЛД50 -возрастают более, чем в 50 раз и составляют 7751-9900 мг/кг, что может свидетельствовать об его инактивации в желудке.

Таким образом, при однократном введении различным видам лабораторных животных гипорамин можно отнести к IV классу токсичности - малотоксичным веществам по классификации, принятой ВОЗ и РФ.

Длительное, в течение 3 месяцев, введение субстанции гипорамина в желудок крысам в дозах 10, 100 и 500 мг/кг (соответственно 5-, 50- и 250-кратные суточные терапевтические дозы, рекомендованные для человека), показало хорошую переносимость препарата животными и отсутствие повреждающего действия на функциональное состояние печени, почек, сердечно-сосудистой и центральной нервной систем.

В связи с тем, что разработаны различные лекарственные формы гипорамина - сублингвальные таблетки и покрытые кишечнорастворимой оболочкой по 0,02 г, 0,5% мазь для местного применения, вагинальные и ректальные суппозитории по 0,05 г (для взрослых) и 0,03 г (для детей) токсикологические исследования проведены отдельно для каждой лекарственной формы.

Общетоксическое действие сублингвальных таблеток гипорамина по 0,02 г изучено на собаках обоего пола при введении в желудок в дозе 15 мг/кг (7-кратная суточная терапевтическая доза для человека) .в течение 3 месяцев. Проведенные исследования показали, что гипорамин в данной лекарственной форме хорошо переносился животными. Собаки в течение всего хронического эксперимента были активными, имели опрятный внешний вид и хороший аппетит. Анализ гематологических (количество эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, уровень гемоглобина, гемограммы) и биохимических показателей (общий белок, общий холестерин, а также активность ферментов сыворотки крови (аланин- аспартаттрансаминазы, щелочная фосфатаза, фруктозо-1,6-дифосфат альдолаза и кетозо-1-монофосфат альдолаза) и бромсульфалеиновая проба не выявили токсического действия препарата на кровь, функцию сердца, печени и почек. Патогистологические исследования внутренних органов собак подтвердили полученные результаты.

Мягкая лекарственная форма гипорамина для местного применения - 1% мазь, изучена на собаках при нанесении на выстриженный участок кожи спины в дозе 3 мг/кг (по основному действующему веществу) в течение 3 месяцев. В результате проведенных исследований установлено отсутствие общерезорбтивного и местнораздражающего действия изученной лекарственной формы гипорамина.

Оценка безопасности вагинальных суппозиторий с гипорамином - по 0,05 г, изучена на кроликах-самках породы Шиншилла при ежедневном 3-месячном интравагинальном введении препарата в дозе 20 мг/кг, что превышало « в 15 раз суточную терапевтическую дозу. Данные исследования показали отсутствие повреждающего действия суппозиторий на внутренние органы и местнораздражающих свойств на слизистую влагалища кроликов.

В связи с тем, что гипорамин рекомендуется для применения в педиатрии, детские лекарственные формы препарата изучены на развивающихся животных.

Субстанцию гипорамина вводили в желудок крысятам 3-недельнного возраста в течение 2 месяцев в дозах 10 и 100 мг/кг (соответственно 4- и 40-кратная терапевтическая доза для ребенка 3 лет). Введение препарата не влияло на основные интегральные показатели у животных: поведение, аппетит, внешний вид, масса тела. На 4-й неделе опыта отмечено увеличение количества лейкоцитов и снижения уровня гемоглобина у крысят, получавших препарат в максимально испытанной дозе. Указанные показатели нормализовались к концу хронического эксперимента (8-я неделя опыта). Длительное введение гипорамина не вызывало нежелательных изменений фукционального состояния внутренних органов и систем организма крысят, что подтверждено патогистологическими исследованиями.

Токсикологическое изучение таблеток гипорамина по 0,02 г, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, проведено на щенках 2-месячного возраста. Препарат ежедневно давали животным с кормом в дозах 20 и 50 мг/кг (5 и 20-кратные суточные дозы, рекомендованные в педиатрии) в течение 3 месяцев. Как показали исследования, гипорамин хорошо переносился животными. Щенки нормально развивались и прибавляли в массе тела, охотно поедали корм, имели опрятный внешний вид, Гипорамин в испытанных дозах не оказывал повреждающего действия на кровь, функциональное состояние печени, почек, центральной нервной и сердечно-сосудистой систем. Патогистологические исследования внутренних органов щенков подтвердили низкую токсичность препарата при длительном введении в желудок в виде таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

Токсикологические исследования детской лекарственной формы гипорамина в виде ректальных суппозиторий по 0,03 г проведены на крольчатах породы Шиншилла с массой тела 1,0-1,2 кг. Суппозитории вводили животным per rectum ежедневно в дозе 20 мг/кг в течение 2 месяцев. Проведенные исследования показали хорошую' переносимость и отсутствие местнораздражающего действия препарата на слизистую прямой кишки крольчат.

Оценка безопасности мягкой лекарственной формы гипорамина- 0,1% мази на вазелиновой основе, проведена на крольчатах 1,0-1,3 кг в виде ежедневных накожных аппликаций, в количестве 1 г на животное, в течение 6 недель. Результаты исследований не выявили общерезорбтивного действия изученной лекарственной формы с кожи крольчат. 0,1% мазь гипорамина не вызывала раздражающего действия.

При изучении специфических видов токсичности у препарата не выялено аллергизирующих свойств по результатам тестов общей и кожной анафилаксии, а также по реакции непрямой дегрануляции тучных клеток.

При повторном подкожном введении 0,1 - 10% водных растворов гипорамина крысам препарат вызывает раздражающее действие, начиная с 1 % концентрации.

При введении гипорамина в желудок крысам в дозах 10, 100 и 500 мг/кг с 6 по 16 и с 1 по 19 дни беременности у препарата не установлено эмбриотоксических и тератогенных свойств.

Препарат не влияет на гуморальное и клеточное звенья иммунитета.

По тестам Эймса ,учета хромосомных аберраций в клетках костного мозга мышей и доминантных деталей в зародышевых клетках мышей у гипорамина не выявлено мутагенных свойств. У препарата не установлено канцерогенного действия.

Таким образом, результаты доклинического изучения безопасности противовирусного препарата гипорамин свидетельствуют о низкой токсичности и отсутствии у него нежелательных отдаленных эффектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1.         Вичканова С.А., Крутикова Н.М Особенности клинической эффективности гипорамина при вирусных инфекциях.- Тр. ВИЛАР.- М- 2000,- с. 240-247.

2.         Крепкова Л.В. и соавт. Токсикологическое изучение гипорамина.- V Росснацконгресс «Человек и лекарство».-М- 1998-с. 580.

3.         Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических свойств. М- 2000.

4.         Шипулина Л.Д. Исследование антивирусной активности и других биологических свойств гипорамина - нового противовирусного препарата.-Тр.ВИЛАР.- М.- 2000,- с. 228-239.